In de onderwereld van Los Angeles leven puppets als tweederangsburgers samen met mensen. Wanneer een seriemoordenaar het gemunt heeft op de bekende puppets uit de kinderserie The Happytime Gang moet Detective Edwards (Melissa McCarthy) noodgedwongen samenwerken met haar ex-partner Phil Philips. Maar als blijkt dat Phil`s ex-vriendin Jenny (Elizabeth Banks) het volgende slachtoffer is, leiden alle sporen maar naar één dader: hijzelf. In de knettergekke komedie The Happytime Murders leven de Henson puppets een leven vol seks, drugs en geweld. Geregisseerd door niemand minder dan Brian Henson (The Muppet Christmas Carol) en met Melissa McCarthy (Life of the Party, Ghostbusters, Bridesmaids), Bill Barretta (The Muppets, The Muppets Most Wanted) en Elizabeth Banks (The Hunger Games, Zack and Miri make a porno) in de hoofdrol.