In XIII speel je als Thirteen, een getalenteerde soldaat die zijn geheugen verloor en ervan wordt beschuldigd dat hij de President van de Verenigde Staten heeft vermoord. Dertien ontwaakt gewond en zonder enige idee van wat er is gebeurd op Brighton Beach. De enige aanwijzingen die hij heeft zijn een kleine sleutel en een mysterieuze tatoeage naast zijn sleutelbeen: XIII. Aan de speler de taak om met een groot wapenarsenaal te zoeken naar antwoorden in een solocampagne bestaande uit 34 levels.