In Port Royale 3: Pirates &. Merchants, gaan spelers op een episch avontuur door de Cariben tijdens de turbulente 17e eeuw waar de zeemogendheden Spanje, Groot-Brittannië, Frankrijk en Nederland allen vechten om heerschappij in de koloniën. Spelers nemen de rol aan van jonge kapitein die probeert rijkdom en macht op te doen in de koloniën in de nieuwe wereld. De campagne bestaat uit twee verschillende routes die de jonge voorvechter kan volgen: avonturier of handelaar. Volgt men het pad van de avonturier dan moet de speler bekendheid vergaren door invallen, piraterij, plunderen en het veroveren van steden om een nieuw Caribisch koninkrijk op te bouwen.